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T、B淋巴细胞异常活化对系统性红斑狼疮作用的研究进展
2009-06-15 11:32   发布范围:公开

口腔医学系二队  孟祥飞

【摘  要】 系统性红斑狼疮(SLE)是一种由于机体免疫调节紊乱所致的疾病。它的发病机制复杂,SLE许多临床症状被认为是B细胞功能亢进所引起,而T细胞活化是继B 细胞功能亢进、细胞因子分泌、抗体产生、受体活化后的反应。本文就参与SLE患者T、B细胞异常活化的信号传导及与异常活化相关的细胞因子和黏附分子的研究现状综述如下。

【关键词】 T淋巴细胞;B淋巴细胞;异常活化;系统性红斑狼疮


0 引言

    系统性红斑狼疮(SLE)是一种由于机体免疫调节紊乱所致的慢性炎症性疾病。它的发病机制复杂,至今仍未完全阐明。SLE许多临床症状被认为是B细胞功能亢进所引起,而T细胞活是继B细胞功能亢进、细胞因子分泌、抗体产生、受体活化后的反应。T、B细胞异常活化造成SLE患者体内免疫功能失调[1]。本文就参与SLE患者T、B细胞异常活化的信号传导及与异常活化相关的细胞因子和黏附分子的研究现状综述如下。

1 CD69在SLE患者体内T、B细胞异常活化中的作用

    CD69抗原是一个早期淋巴细胞活化标志,是由两个相同的单抗经不同的糖基化合构成的细胞表面双体蛋白,相对分子质量是60ku,属于C 型选择素受体家族。T细胞在受到刺激后出现CD69mRNA转录,30~60min可检测到,4~6h后快速减少,表面表达在2~3h可检测到,18~24h达高峰,大约在刺激后24h后下降1P2[2]。虽然它的功能尚不清楚,但它的结构和表达动力学表明它参与了淋巴细胞的活化过程。在刺激实验中,SLE 患者的淋巴细胞CD69表达比正常人群显示反应,而且SLE患者淋巴细胞对多种刺激表现适度增殖,这些细胞在ConA刺激下显示表达反应,与正常人群存在显著性区别。由于ConA是一种强细胞活化剂,ConA刺激可使T、B淋巴细胞活化,SLE患者CD69高表达表明SLE患者体内存在T、B细胞异常活化过程[3]。对活动期SLE患者淋巴细胞体外ConA 刺激,动态观察T、B细胞CD69动态表达,发现CD+4、CD+8的B细胞CD69表达在4h后达高水平, 正常人群则在24h达高水平。对SLE患者T细胞监测CD69表达,发现在抗dsDNA,C3和C4水平与SLEDAI疾病活动性缺乏相关关系时,CD69PCD3仍与SLEDA有明显的相关性,可用于评估SLE患者疾病的活动性,特别是当患者接受类固醇治疗时,由于体内dsDNA水平下降,C3和C4达到正常水平时,来评估类固醇治疗效果更有临床价值[4]。活化的淋巴细胞分泌的细胞因子IL22、TNF2α呈高表达状态。

2 CD226在SLE患者T、B细胞异常活化中的作用

    CD226抗原是一种新的白细胞分化抗原,主要表达在活化的T细胞、自然杀伤细胞、血小板和被刺激的内皮细胞表面,其参与细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞活化,属于免疫蛋白超家族(IgSF) 中的成员,其胞膜外区有2个IgV样结构域,是目前发现的仅有这种结构的IgSF成员。CD226为T细胞晚期活化标志,CD226的配体尚未确定,它的功能尚不清楚,但它参与了T淋巴细胞活化过程。PHA可诱导人T细胞表达CD226,从时程上看,在PHA刺激12h后CD226表达既有升高,一般在72h达到高峰,说明这些CD226的表达既有蛋白的重新分布,也有蛋白质的重新合成,但由于12hCD226表达升高程度比较有限,所以这一诱导过程可能是以蛋白的重新合成为主的[5]。诱导过程的信号转导机制尚不清楚,但可能与胞浆中钙离子的重新分布有关,因为人的CD226诱导实验发现钙离子载体A23187可以阻断PMA的诱导作用。已获得实验证据显示,CD226与免疫相关性疾病有着密切的关系,这些疾病主要包括自身免疫性疾病、病毒感染性疾病、肿瘤及移植排斥反应。由于CD226分子表达于活化T细胞,因此CD226可能参与这些疾病的免疫应答或免疫病理过程。Tabata等发现,类风湿性关节炎及系统性红斑狼疮患者的外周血及关节液T细胞CD226表达水平明显增高,伴有血管炎的SLE患者可表现为CD226 在T细胞高表达,也证明CD226异常高表达与狼疮活动有关[6]。SLE血管炎发生可能还与CD226表达在血小板以及T细胞表面,参与了T细胞活化和血小板活化、聚集以及血小板胞浆Ca2+内流有关。在上述患者中存在着全身或局部T细胞的活化,这可能与上述疾病的发病机制有关[7]。对SLE患者体内T淋巴细胞亚群测定CD226的表达,发现活动期、静止期SLE患者T淋巴细胞亚群CD+226表达均增高,对SLE患者淋巴细胞体外在PHA刺激下,CD+4、CD+8淋巴细胞上CD226表达率均高于正常对照组,尤其活动期SLE 患者T淋巴细胞上CD226表达显著性高于正常对照组[8]。SLE患者CD+4和CD+8T细胞CD226的表达无明显差异,提示CD+4和CD+8T细胞的活化均需CD226的参与,CD226所起的作用很可能是在活化晚期传递活化信号,而细胞的早期活化过程则不依赖于CD226的存在[9]。静止期SLE患者T淋巴细胞亚群与正常对照组无显著性差异,表明CD226表达增高与SLE疾病的活动相关。

3 Th细胞亚群的细胞因子网络与SLE患者T、B细胞活化的关系

    系统性红斑狼疮是一种典型的自身免疫性疾病,其特征是产生大量自身抗体和多系统受累,患者体内T、B细胞异常活化早为人们所注意,并发现与细胞因子的改变有关,辅助性T(Th)细胞性因子被分为两类:Th1型细胞因子(IFN2G、IL22),Th2型细胞因子(IL24、IL25、IL26、IL210、IL213)。许多研究者发现SLE患者及动物模型体内存在着明显的细胞因子网络失调。SLE发病机制中Th细胞亚群失衡的观点就是根据细胞因子谱偏移的现象提出来的。在SLE的发病过程中,机体的免疫功能会出现两个平行的特征:激活的T细胞辅助自身抗体产生,同时T细胞的增生功能受到抑制,细胞因子应答能力降低。除了考察细胞因子的血清水平和mRNA表达量,人们也对分泌细胞因子的细胞数目作了研究,结果发现:在SLE患者体内,产生了Th1型细胞因子的细胞数少于正常人,而能够分泌Th2型细胞因子的细胞数多于正常人,特别是在狼疮活动期的患者,其分泌IFN2γ的细胞数显著低于非活动期患者和正常人[10] 。在MRLPlpr鼠系中,当CD+4T细胞表面IFN2γ的表达相对于IL24、IL210的表达增高,狼疮样自身免疫综合征的病情就加重,自身抗体的亚类也呈相应改变。如果将MRLPlpr鼠系中IFN2γ基因敲除,使之成为IFN2γ缺陷鼠,发现其早期病死率得以控制,狼疮肾炎的严重程度也大大减轻,脾巨噬细胞和肾小管上皮细胞表面MHC2Ⅱ类分子表达减少[13]。MRLPlpr鼠自发分泌IFN2γ与分泌IL24的细胞数之比增高,这进一步提示了Th1型细胞因子IFN2γ对狼疮鼠病情发展的影响[11]。IL24 是由Th2 型细胞分泌的典型的Th2型细胞因子,在生物学作用上具有促进B细胞增生,诱导IgG1和IgGE类抗体产生的特点,动物实验中, IL24转基因鼠F1自身抗体IgG2、IgG3的产生减少,狼疮肾炎所致的病死率(1P38)明显低于对照组(30P35)[12],体现了IL24对此类小鼠的狼疮发病具有保护作用。既然两类细胞因子均可能表现为优势,那么究竟是Th1优势还是Th2优势导致SLE疾病的发生发展,或是在某个时期一种细胞因子占据主导地位。有些研究者通过分析细胞因子的动力学改变,发现病程中体现的是一种动态变化过程。他们利用人的抗DNA单抗免疫小鼠(此单抗带有一种16P6独特型),诱导其发生实验性系统性红斑狼疮,免疫后2~3个月IL22和IFN2γ水平开始上升,但很快就降至极低水平:在接受免疫5 个月后,SLE样临床症状充分表现出来,Th2型细胞因子IL24和IL210显著升高,且IL210在整个病程中呈高水平表达[13],上述细胞因子的动态变化过程体现了由Th1优势向Th2优势转变的趋势。但在SLE患者中肾损害者Th1细胞数升高,Th1PTh2比值倾向于Th1,而且Th1细胞优势程度与疾病活动性之间有明显的相关性[14]。在疾病发生发展的不同阶段,细胞因子分泌细胞的活化状态不同,从而产生不同类型的细胞因子,而且,细胞因子之间的相互调节也在很大程度上影响着细胞的分化,如IL210抑制Th1 细胞分泌IL22和IFN2γ,并促进Th0细胞向Th2细胞分化,至于在人体内是否也存在类似的动力学过程尚有待进一步研究。

4 黏附分子在SLE患者T、B细胞活化中的作用

    SLE患者体内有多种自身抗体产生,被认为是B细胞高度活化的表现。黏附分子则参与了T、B淋巴细胞活化以及T、B细胞之间的相互作用。黏附分子是一类能介导免疫细胞与内皮细胞相互作用的糖蛋白分子,他们主要分布于血管内皮细胞和各种白细胞表面。在炎症细胞的渗出、定位中发挥了重要作用。ICAM21即CD54,某些细胞因子( IL21、IFN等) 可促进ICAM21分子表达。SLE患者非皮损处的皮肤活检显示内皮细胞ICAM21表达显著升高,且活动期比静止期更高[15]。有发现活动期SLE患者的外周血淋巴细胞中CD+20细胞上ICAM21增高,并和CD+8细胞表达的CD18呈正相关,提示黏附分子可能参与了SLE的发病。李富荣用流式细胞仪测量了SLE患者外周血单个核细胞(PBMC) 上ICAM21的表达。结果表明活动期ICAM21表达增加。可溶性ICAM21(sICAM21)是与ICAM21同型的蛋白分子,存在于血循环中。正常人血清sICAM21水平平均100~200μgPL,其主要生物学作用是与细胞膜ICAM21竞争性结合白细胞表面相应配体,在炎症细胞浸润和免疫反应中发挥作用[16]。SLE血清sICAM21的水平报道结果不一。一种是sICAM21在SLE患者血清中平均水平高于正常人,活动期明显高于稳定期,说明sICAM21可以作为SLE活动的参考指标,且sICAM21与ANA滴度,抗dsDNA抗体及红细胞沉降率等具有较好的正相关,而与补体及免疫球蛋白无明显的相关。选择素超家族选择素可介导炎症起始过程中白细胞在内皮上的滚动。选择素是一种具有特殊结构的穿膜蛋白,现已知选择素有3种,即表达于白细胞上的L2选择素(L2slectin),表达于内皮细胞上的E2选择素(E2slectin)和P2选择素(P2slectin)。Sfikakis 等用ELISA法对RA、SSc、SLE在不同阶段的患者血清的L2slectin、P2slectin和T细胞活化率进行检测,发现只有L2slectin升高,且只在SLE中显著升高,他们还发现L2slectin和sIL22R之间有显著正相关性。L2slectin在SLE的发病中可能起了一定作用。有SLE正常皮肤的内皮细胞E2slectin的表达显著,且活动期高于静止期。有报道在狼疮肾炎(LN)患者血浆P2slectin水平显著升高,经激素和抗凝药物治疗后,P2slectin水平显著下降,P2slectin在肾组织中广泛表达且在Ⅳ型和Ⅴ型狼疮肾炎肾小球表达P2slectin水平显著高于Ⅱ型和Ⅲ型。他们认为P2slectin来源于血小板,而P2slectin介导了肾内血小板进一步聚集活化及小管间质病变的发生,故血浆和肾组织中P2slectin水平可成为判断LN严重程度及预后的指标[17]。综上所述,多种黏附分子和SLE的发病密切相关,他们于SLE中B细胞活化、免疫复合物的产生、补体的活化以及一些细胞因子的异常都有一定的相关性,一些可溶性黏附分子在血清中的浓度可反应SLE的病情变化,但每一种黏附分子在SLE发病中的具体作用及他们与其他致病因素的内在联系怎样,仍需进一步研究。抗黏附分子抗体对狼疮鼠有较好的疗效,则为SLE的治疗提供了一种新的方法。

参  考  文  献

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