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关于阿司匹林疗效的研究进展
2009-06-15 15:41   发布范围:公开

口腔医学系二队   宋 哲

摘  要1897年德国化学家Felix Hoffmann博士首次合成出乙酰水杨酸,由此引出了阿司匹林的经典传奇。阿司匹林具有良好的解热镇痛作用,其作用的主要环节是通过与血小板的环氧化酶活性位点丝氨酸产生共价键性乙酰化而使该酶受到抑制,从而阻断花生四烯酸通过环氧化酶途径转变为前列腺素内过氧(PGG1、PGH2),进而减少血栓素A2(TXA2)的形成,持续抑制血小板激活和血栓形成。近年来,随着研究的进一步深入,又发现了阿司匹林的其他一些疗效。如应用于血管性疾病的一级和二级预防,阿司匹林对肺癌细胞增殖的影响作用,阿司匹林对由糖尿病引起的视网膜病有预防作用,阿司匹林对薄型子宫内膜的影响,以及发现了“阿司匹林抵抗”作用。

关键词阿司匹林;细胞周期;预防糖尿病性视网膜病;冠心病的一级预防;冠心病的二级预防;冠状动脉旁路移植术;肺腺癌细胞A549;“阿司匹林抵抗”;单纯冠状动脉旁路移植手术(coronary artery bypass grafting,CABG)


0 引言

阿司匹林作为百年老药和传统的抗血小板药物广泛用于心脑血管疾病的预防及治疗临床使用日益广泛,对阿司匹林的研究也日益深入。

1 阿司匹林与冠心病的一、二级预防

1.1 冠心病的一级预防

对患者已知的危险因素进行控制和预防是目前减少冠心病最有效的方法。越早、越有效地进行一级预防,才能真正减低发病率,并最终节约医疗资源。目前关于阿司匹林一级预防的大型临床研究主要有:BMD(british male doctors’trial,英国男性医生试验)、HOT(hypertension op timal treatment trial,高血压最佳治疗试验)、PHS(physicians’health study,医生健康研究)、PPP(primary prevention project,一级预防方案)、TPT(thrombosisp revention trial,血栓预防试验)、WHS(women’s health study,女性健康研究)。其中近期公布的WHS研究中,虽然总体上,阿司匹林组严重心血管事件发病危险仅下降了9%,差异无统计学意义。但小剂量阿司匹林使65岁以上妇女的严重心血管事件显著降低26%,首次心肌梗死发生率降低34%,首次缺血性卒中发生率降低30%。基于以上6个大型临床研究,表明55岁以上男性和65岁以上女性中有很多人都适于服用阿司匹林,他们应该在医生的指导下,恰当地使用阿司匹林。而许多临床治疗指南中也建议使用小剂量阿司匹林(75~150mg)作为冠心病的一级预防。

1.2  冠心病的二级预防

无论是冠心病的急性期,还是作为冠心病的一级、二级预防,阿司匹林都可以显著改变患者的预后。国内外的各项指南都建议无阿司匹林禁忌的冠心病患者应常规使用阿司匹林。

2 阿司匹林与糖尿病性视网膜病预防的关系

哈佛医学院的科学家比较了选择性抗血小板药氯吡格雷与阿司匹林对链脲菌素诱导的糖尿病大鼠的效应,研究表明,相对低浓度的阿司匹林可预防糖尿病性视网膜病鼠模型的微血管病。阿司匹林在低于人抗炎范围的剂量可预防毛细血管细胞凋亡和无细胞毛细血管生成。这类抑制剂的临床安全性和功效正在同检测过程中,使用阿司匹林可能提供一种变通的或附加的治疗策略。

阿司匹林与冠状动脉旁路移植术的关系

从2000年1月到2002年12月科学家首次从单纯冠状动脉旁路移植手术(coronary artery bypass grafting,CABG)的1636患者中收集数据,评价CABG前5天内使用阿司匹林与住院期间术后不良事件危险之间的相互关系。采用logist回归模型,包括倾向性积分,用于校正组间的差异。总体上,住院期间有36名死亡(2.2%)和48名脑血管不良事件(2.9%)。术前接受阿司匹林(n=1316)与没有接受阿司匹林相比可明显减少术后住院期间的死亡率[1.7%∶4.4%;校正概率(OR):0.34;95%CI:0.15~0.75;P=0.007]。术后脑血管事件的发生率两组相似(2.7%∶3.8%;校正OR:0.67;95%CI:0.32~1.50;P=0.31)。术前阿司匹林治疗未增加因出血再次手术的危险(3.5%∶3.4%;P=0.96)或术后需要输血(校正OR:1.17;95%CI:0.88~1.54;P=0.28)。结果表明:CABG前5天内使用阿司匹林可以减少术后住院期间的死亡率,并且安全性良好,未增加由于出血需要再次手术或需要术后输血的危险。CABG术前7天停用阿司匹林是基于出血的不良反应会大于血栓栓塞引起的不良反应的假设。然而,这样的推论可能不够成熟,对出血的危害可能估计过高(如果仅仅是因为缺乏抗纤溶酶的使用)。本研究结果显示术前阿司匹林治疗可以改善冠状动脉旁路移植手术患者的手术预后。

4 阿司匹林抑止肺癌细胞增殖

研究表明:阿司匹林对肺腺癌细胞A549有诱导凋亡的作用。实验结果表明阿司匹林呈剂量、时间依赖方式抑制A549细胞增殖。目前关于阿司匹林等非甾体类抗炎药(NSAIDs)抑制肺癌细胞增殖的机制尚未完全清楚,可能机制如下:1)抑制COX22酶活性:COX22是前列腺素合成的限速酶,COX22表达增多是癌组织前列腺素水平增加的主要原因。前列腺素(主要是PGE2)是一种较强的免疫抑制剂,能抑制免疫系统的监管作用,并可直接促进癌细胞的生长增殖,抑制凋亡的发生。通过细胞免疫化学检测发现,A549细胞有COX22蛋白表达,经阿司匹林10mmol/L作用48h后,A549细胞COX22蛋白的表达明显降低。因此,阿司匹林很可能是通过抑制COX22酶的活性,进而抑制前列腺素的合成,从而抑制肺癌细胞增殖。2)改变细胞周期分布:通过流式细胞仪检测发现,阿司匹林5、10mmol/L作用48h后,A549细胞G0/G1期比例增高,S、G2/M期比例降低,其PI下降到10mmol/L的(39.18±2.133)%,呈典型的剂量依赖关系(P<0105),提示阿司匹林具有明显的G0/G1期阻滞作用,使进入S期细胞减少,阻碍细胞进入DNA合成期,从而抑制A549细胞增殖。至于NSAIDs诱导肺癌细胞凋亡机制尚不完全清楚,可能机制包括:非酯化花生四烯酸的增加;阻止NF2κB活性;抑制bcl22表达;激活Caspase23。研究表明,阿司匹林在体外可通过多种机制有效的抑制肺腺癌细胞株增殖。

阿司匹林对慢性心力衰竭患者凝血状态的干预作用

慢性心力衰竭是许多心血管疾病患者最终要经历的阶段。它与血栓形成或血栓栓塞的危险性增加有关。近年来,凝血因子在慢性心力衰竭发病机制中的作用受到重视,其与高凝倾向和血栓形成的病理过程密切相关。有科学家通过实验证明:阿司匹林在拮抗血小板聚集的同时,产生抑制前列腺素及缓激肽合成的作用,减弱了血管紧张素转换酶抑制剂的抗心衰作用。凝血状态受多种因素影响,而阿司匹林为抗血小板聚集的药物,仅能抑制其中的花生四烯酸血栓素途径。慢性心力衰竭患者体内存在高凝状态,及时正确的抗心衰治疗,可改善慢性心力衰竭患者内皮细胞功能和纤溶功能,降低其高凝状态及血栓形成的风险。

阿司匹林对薄型子宫内膜的影响

研究表明,子宫内膜厚度与胚胎着床率及妊娠率密切相关,当子宫内膜厚度<8mm时,妊娠率很低或无妊娠发生。影响胚胎种植的重要因素是胚胎的质量及子宫内膜容受性。子宫内膜容受性在形成过程中受多种分子调节,其中整合素β3被公认是子宫内膜容受性的标记分子,而子宫内膜的血液供应状态对子宫内膜容受性的建立也至关重要。有学者发现,薄型子宫内膜不孕患者种植窗期整合素β3的表达及MVD均明显低于正常(P<0.01)。提示薄型子宫内膜的容受性较内膜厚度正常时降低。种植窗期存在的血管生成不良和整合素β3的低表达可能是这类妇女不孕的一个重要原因。阿司匹林为乙酰水杨酸类药。近年研究表明,阿司匹林不仅可作用于前列腺素(PGI2)合成过程中的环氧化酶,抑制前列腺素及血栓素A2的合成,降低血小板的活性,预防微血栓形成,改善局部血循环,还可通过降低子宫动脉搏动指数,增加子宫内膜腺体面积、周长、间质面积、腺体/间质比值等改善氯米芬诱导排卵患者的子宫局部血液供应,促使子宫内膜变厚及发育。研究结果虽未显示阿司匹林能够增加薄型子宫内膜厚度,但给薄型子宫内膜患者服用阿司匹林50mg/d1个月经周期后,发现子宫内膜整合素β3的表达强度以及MVD均较服药前明显增加(P<0.01),并接近内膜厚度正常者水平。表明小剂量阿司匹林可促进子宫内膜血管生成和容受性相关因子表达,确有改善薄型子宫内膜容受性,增加胚胎种植率和临床妊娠率的作用,具有临床应用价值。

7 阿司匹林抵抗的涵义

任何药物都可能发生治疗失败。事实上,血小板可通过多种渠道激活,心血管疾病的随机试验中可测到的阿司匹林的临床益处比阿司匹林治疗失败更令人惊奇。目前,“阿司匹林抵抗”这一术语是否意味着实验室和临床结果之间的吻合,目前还不很清楚。有些人群对血清血栓素抑制剂、尿11-脱氢血栓素B2抑制剂或血小板聚集抑制剂没有反应。然而,目前没有资料证明,如果存在临床抵抗,所有3类物质对阿司匹林均无反应性。此外,现有的资料或是描述或是分析,混杂因素并没有完全控制。最后,表型的稳定性还没有被完全证明。在患者服用阿司匹林过程中发生心血管事件,可能是多种环境和潜在的基因因素单独或共同作用的结果。应当很好控制评估各种因素,这样对调整抗血小板药物临床反应的个体之间的差异很及时。然而,因缺乏这样的资料,个体的临床治疗可能更有必要基于在适当的患者群中进行的大型随机临床试验的结果。事实上,服用阿司匹林的人发生心血管事件并不惊奇。还不清楚的是是否有人存在缺陷的显型表达,如果是这样,将会有关于阿司匹林抵抗的临床相关性和生物化学的机制。血清血栓素、尿11-脱氢血栓素或血小板聚集抑制的失败也许有临床意义;但是,目前所有的证据还远远不够,需要进一步研究去寻找有关支持临床抵抗的有效推理的依据。

8 结语

阿司匹林是一个不断给予我们惊喜的药物,随着对阿司匹林的研究深入,不断地发现其新的药理作用。阿司匹林对多种癌症,包括乳腺癌、卵巢癌、食道癌及结肠直肠癌有益。坚持服用阿司匹林10年以上的患者,结肠癌的发病率将减小44%。服用阿司匹林可以降低阿尔茨海德默病发病率。此外有研究表明,每日300mg的阿司匹林可以减少50%偏头痛的发作。阿司匹林虽然经过百年的洗礼,但仍有待于进一步探索其新的作用,让这一经典老药焕发出新的光彩。

参  考  文  献

1. 张涓,万昕红,杨新春等. 中华全科医师杂志, 2005 肿瘤防治杂志,2005 ,12 (11) :824 - 828

2. 李小鹰. 规范使用阿司匹林. 中国医学论坛报, 200525212 (32) .

3. 徐成斌  阿司匹林在冠心病和慢性心力衰竭应用中的争议

4. 郭玉琪,刘义. 小剂量阿司匹林在诱发排卵中对子宫内膜组织形态学的影响[J].生殖医学杂志, 2002, 11 (4) : 2032206.

5. 杨海虹,叶碧绿,吕杰强,等. 氯米芬合用阿司匹林对子宫内膜发育和子宫血流的影响[J]. 实用妇产科杂志, 2005, 21 (2): 1142115.

6.  中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会1阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用:中国专家共识(2005) 1 中华心血管病杂志, 2006, 34: 28122841

7.  王春波  服用小剂量阿司匹林患者的阿司匹林抵抗  中国危重病急救医学   2006/04

8.  张涓   再认识阿司匹林   中华全科医师杂志  2006/04

9.  谭晓珊  小剂量阿司匹林对薄型子宫内膜发育的影响  中国综合临床  2006/05

10. 田新利  阿司匹林最新研究进展  中国医刊  2006/06

11. 王引利  阿司匹林联合华法林应用可以降低急性冠脉综合征患者不良事件的发生率  心血管病学进展  2006/03

12. 赵民生  阿司匹林的临床新用途及不良反应  社区医学杂志  2006/06

13. 周碧蓉  阿司匹林对慢性心力衰竭患者凝血状态的干预作用  中国临床康复  2006/12

14. SchaferA I. Antip latelet therapy. Am J Med, 1996, 101: 1992209.

15. Peto R, Gray R, Collins R, et al. Randomised trial of p rophylacticdaily asp irin in British male doctors. Br Med J, 1988, 296:3132316.

16. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensiveblood2p ressure lowering and low2dose asp irin in patients withhypertension: p rincipal results of the Hypertension Op timalTreatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet1998, 351: 175521762.

17. Steering Committee of the Physicians’Health Study Research Group.Final report on the asp irin component of the ongoing Physicians’Health Study. N Engl J Med, 1989, 321: 1292135.

18. COMMIT (CIOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) col2laborative group.Earlyintravenous then oral metoprolol in 45 852 patientswith acute myocardial infarction: randomised placebo2controlled trial [J]. Lancet ,2005 ,366 (17) :1 622~1 632.

19. COMMIT (CIOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) col2laborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45 852 patients withacute myocardial infarction: randomised placebo2controlled trial [J]. Lancet ,2005 ,366 (17) :1 607~1 621.

20. ISIS22 Collaborative Group. Randomised trial of intravenous streptokinase, oral aspirin, both, or neither among 17 187 cases of suspected acute myocar2dial infarction: ISIS22 [J]. Lancet ,1988 ,2 (4) :349~360.

21. Salam AM, Alsuwaidi J. Evolving role of clopidogrel in acute coronary syn2dromes [J]. Expert Rev Cardiovasc Ther ,2005 ,3 (6) :977~980.

22. Bhatt DL, Topol EJ. Clopidogrel added to aspirin versus aspirin alone insecondary prevention and high2risk primary prevention: Rationale and de2sign of the Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabi2lization, Management, and Avoidance (CHARISMA) trial [J]. Am HeartJ ,2004 ,148 (3) :263~268.

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