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中药抗肿瘤血管生成的研究
2009-06-15 17:15   发布范围:公开

口腔医学系 8队  张 勇

【摘  要】血管生成是肿瘤生长、侵润和转移的一个重要因素,抗肿瘤血管生成是当今一种较新的治疗手段。影响血管生成的因素很多,利用其作用的不同靶点已研究出了一些有效的化学合成药物,而一些中药如昆布、斑蝥和人参等的一些有效成分也有抑制肿瘤血管生成的作用,本文就相关方面的研究进行了归纳。

【关键词】中药;肿瘤;血管生成;研究进

0  引言

1971 年,Folkman提出了“肿瘤的生长必须依赖血管”的著名论点,并逐渐被人们所接受。目前普遍认为,肿瘤的生长存在2个明显不同的阶段,即无血管的缓慢生长阶段和有血管的快速生长阶段。前者主要依靠弥散供氧,氧的最大弥散距离为150μm,当肿瘤直径超过2~3mm时,其继续生长就需要血液供应。医学专家发现,绝大多数实体瘤在缺少血管的情况下,其生长扩散受到了极大限制,最多只能长到1~2mm,而在有血管的情况下,在1~2周的时间内就会扩大1500倍。恶性肿瘤的生长与转移正是依靠新生血管提供足够的营养才得以实现。因此,抗肿瘤血管生成已成为肿瘤治疗的基础和临床研究热点,是最有希望的肿瘤导向治疗靶标。目前抑制肿瘤血管生成的分子机制主要在以下几个方面得到阐明:①直接抑制内皮细胞增殖;②抑制肿瘤血管生成因子(主要是VEGF)的信号传导途径;③促进肿瘤血管生成抑制因子(主要是血小板因子4,PF24)的表达;④抑制胞外基质金属蛋白酶(MMP)的活性。

与传统的肿瘤治疗相比,抗肿瘤血管生成治疗的最大特点在于它不但具有良好的特异性,而且克服了药物达到肿瘤组织的不足和肿瘤耐药性等问题。而我国传统的中医药因其抗肿瘤效应、放化疗增敏以及减轻放化疗毒副方面独具效果而越来越受到人们的重视。近年来,从天然植物或中药中寻找新型抗肿瘤血管生成药物,是肿瘤研究的热点和突破口。本文就近年传统医学与先进的科研手段相结合,针对中医药在抑制血管生成方面的研究概况作一综述。                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                               1  中药单体

1.1 人参皂苷  人身皂苷Rg3是存在于人参中的四环三萜皂苷,由日本学者北川勋发现。近20年来,人们对它进行了较为广泛的研究,并已在体内外证实了人参皂苷Rg3对多种实体瘤的抑制作用。Shinkai等[1]将多种肿瘤细胞(小鼠腹水肝癌细胞MM1、黑色素瘤细胞B16FE7、人小细胞肺癌OC210和人胰腺癌细胞PSN21)接种在单层肠系膜细胞上,发现202(R)Rg3异构体能不同程度地抑制这些肿瘤细胞对单层膜的浸润作用,尤其是对MM1细胞浸润作用的抑制,可达98.18%,并呈剂量相关性。他们的研究还发现,该药物对肿瘤细胞本身的生长并无损害作用,说明人参皂苷Rg3的这种抑制作用仅表现为对肿瘤细胞浸润的抑制作用,而不包括对肿瘤细胞生长增殖的抑制。Mochizuki等[2]的研究也有类似的结果,人参皂苷Rg3可抑制黑色素瘤细胞对纤维粘连蛋白和层粘连蛋白的粘附,抑制对基底膜的浸润。潘氏等[3]通过建立荷卵巢癌的严重联合免疫缺陷CB217scid/scid鼠腹腔移植瘤模型,发现人参皂苷可能通过下调肿瘤VEGF2mRNA及蛋白的表达量,阻滞肿瘤血管生成从而抑制肿瘤生长和转移。高氏等[4]采用体外鸡胚毛尿囊膜(CAM)试验也观察到Rg3对CAM血管形成具有明显的抑制作用。现已开发成新药“参一胶囊”。

1.2 姜黄素类化合物  姜黄、郁金和莪术是临床常用的抗肿瘤中草药。姜黄素类化合物是姜黄、郁金和莪术等中草药的有效成分之一。丁志山等[5]采用鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)模型观察了姜黄素对血管生成的影响;利用培养的肿瘤细胞SMMC27721,采用电子显微镜及流式细胞仪观察了姜黄素诱导SMMC27721细胞凋亡作用。研究表明:姜黄素的抗肿瘤机理是多方面的,即可诱导肿瘤细胞凋亡;又可抑制肿瘤新生血管的生成。进一步的研究认为姜黄素抑制肿瘤血管生成的作用机理有以下几个方面:①影响细胞增殖周期和诱导凋亡,从而直接抑制肿瘤血管内皮细胞的增殖[6];②下调肿瘤VEGF基因的表达,减少细胞中VEGF的水平[7];③抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloprotemase)的活性[8]

1.3 黄酮类化合物  黄酮类化合物广泛存在于自然植物和中药中,有多种生物学活性。染料木黄酮(三羟基异黄酮,genistein)是大豆经加工、微生物发酵或人体摄取后在肠道细菌葡萄糖苷酶的作用下,异黄酮的糖苷配基脱离,所释放的生物活性物质之一。邓勇等[9]认为在lewis肺癌和B16黑色素瘤的模型中,染料木黄酮使肿瘤组织的血液供应分别减少了35%和60%,肿瘤重量也分别减少了36%和44%,结果证实了染料木黄酮有抗肿瘤和抑制肿瘤血管生成的作用。Sasamura等[10]认为染料木黄酮具有抗癌和防癌作用,对多种血管生长因子如VEGF、BEGF、TGF2α等有明显的抑制作用。槲皮素(quercetin)及其衍生物是植物界分布最广泛的黄酮类化合物,广泛存在于水果、蔬菜及多种中草药药物中。Igura等[11]的研究发现槲皮素对体外培养的牛主动脉内皮细胞生长有抑制作用,并且呈浓度依赖关系。另外Harris等[12]亦发现黄酮类化合物FAA对血管内皮细胞增殖的抑制是肿瘤细胞的两倍,且FAA能诱导血管内皮细胞的凋亡。

1.4 乌索酸  乌索酸(Ursolicacid,UA)是从忍冬科植物陆英中提取的抗肝炎成分,又名乌苏酸、熊果酸,是一种五环三萜类化合物。UA具有广泛的生物学效应,近年来发现它不仅对多种致癌、促癌物有抵抗作用,而且对多种恶性肿瘤细胞如P-388和L1210白血病细胞、A-549人肺腺癌细胞有抑制生长作用。Sohn KH等[13]以CAM试验模型研究UA的抗血管作用,结果表明,UA是很强的血管生成抑制剂,有效浓度为4nmol/egg,ID50为104nmol/egg,该浓度下无细胞毒作用,UA抑制血管内皮细胞增殖的ID50为5μmol/L。

1.5 去甲斑蝥素  莫日根[14]等通过体外培养人脐静脉内皮细胞,应用细胞形态学、细胞生长曲线、噻唑兰还原实验(MTT法)、DNA琼脂糖凝胶电泳和流式细胞仪检测方法等研究去甲斑蝥素抗癌与抑制血管形成之间的关系。结果表明,去甲斑蝥素对体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)有显著的生长抑制作用,药效呈时间依赖性,并在一定范围内与剂量呈正相关。认为去甲斑蝥素对人脐静脉内皮细胞有较强的细胞毒作用,并能抑制细胞正常分裂。而免疫组织化学法检测结果证明,去甲斑蝥素不仅能够降低Be17402肝癌细胞分泌血管内皮生长因子,而且能降低VEGF的特异性受体Flk的蛋白表达量;但对HUVEC factorⅦ相关抗原表达没有明显抑制,从而认为去甲斑蝥素抗肿瘤作用与其抑制肿瘤血管形成有关。

1.6 单宁类化合物 威麦宁是从金荞麦根茎乙醇提取的单宁类化合物,现已制成胶囊。娄金丽等[ 15 ]报道威麦宁可能通过减少瘤组织微血管形成机制,发挥抗Lewis肺癌荷瘤小鼠移植性肺转移的作用。

1.7 刺参 刺参中主要有效成分为一种多糖(SJAMP)。胡仁杰等[16]研究发现,SJAMP同考的松合用对S180实体瘤具有抑制作用。进一步研究显示,SJAMP与考的松合用对家兔角膜移植肿瘤诱发血管生成具有明显的抑制作用。

1.8 雷公藤  雷公藤是一种生物活性复杂的植物类药物,由于它对血管生成性疾病有肯定的疗效,所以提示我们雷公藤具有抗血管生成的作用。朱瑾波等[17]利用自行建立的血管内皮细胞株F2和其无血清培养的亚株F2C,观察雷公藤对血管新生过程的影响。结果表明雷公藤能抑制F2和F2C游走与增殖,提示这可能是其诱导细胞分裂停止,抑制增殖的重要机制之一。红素是从雷公藤中提取的一个活性单体成分。高勇等[18]采用人脐静脉内皮细胞培养技术,对红素抗新生血管形成的作用进行了研究。实验表明当红素的浓度仅0101μg/ml时,已表现出较强的生物活性;当红素的浓度在011μg/ml时,其对血管内皮细胞的增殖、迁移及小管形成的抑制作用超过90%;当达到015μg/ml时,可将大部分培养的人脐静脉内皮细胞杀伤。

1.9 绿茶提取物 绿茶主要含有茶多酚类化合物,其主要成分为EGCG。近10多年来,大量的体外和动物实验研究表明茶有抗突变和抗肿瘤作用,许多流行病学调查也发现饮茶量与人类多种癌症的发病率呈负相关。近年来研究发现,茶叶防癌机制除了其抗氧化作用外,抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡等也是其重要的防癌机制。研究发现,茶的防癌作用与其抑制细胞的异常增殖有关。茶及其茶多酚的防癌机制与抑制细胞生长有关的信号传导通路有关[19]。JungYD等[20]认为EGCG可抑制肿瘤的生长,其机制是通过抑制肿瘤VEGF的表达而抑制血管的生成进而抑制了肿瘤的生长。

1.10 多西紫杉醇 多西紫杉醇(docetaxel)又名紫杉特尔(taxotere)或泰索帝,为紫杉醇(泰素)的衍生物,它可抑制微管解聚和纺锤体的形成从而抑制了细胞增殖。Schimming等[21]的研究认为药物的抗血管生成效应与其细胞毒作用有关。Vacca等[22]研究表明0.5、0.75、1.0nmol/L的多西紫杉醇和2、3、4nmol/L的紫杉醇对血管内皮细胞无细胞毒作用,对Kaposi肉瘤、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌的血管内皮细胞的功能产生影响,且存在量效关系,但对蛋白表达没有影响。2.0nmol/L的多西紫杉醇和5.0nmol/L的紫杉醇可产生明显的不可逆性细胞毒作用,内皮细胞大量凋亡。郭氏等[23]采用四唑盐比色实验(MTT)、内皮细胞迁移和小管形成实验、大鼠动脉环培养等方法检测其对人脐静脉内皮细胞(HU2VEC)的增殖、迁移、小管形成和大鼠动脉环血管生成的作用,实验表明多西紫杉醇在对肿瘤细胞无细胞毒的低浓度下,对HUVEC有相对选择性的抑制增生的作用,在对HUVEC无细胞毒的浓度下,对HUVEC的迁移、小管形成功能具有明显的抑制作用,抑制迁移、小管形成所需的浓度明显低于抑制增生所需的浓度,推测多西紫杉醇抗血管形成的作用与细胞毒作用没有必然联系,药物的抗血管作用可能是其抗肿瘤作用的重要机制。

1.11 白及提取物 既往实验和临床的介入研究结果表明,白及是一种较理想的末梢性栓塞剂[24,25],与其他常规栓塞剂相比,用白芨提取物栓塞后肿瘤侧支循环形成少且时间晚,可明显提高介入治疗的疗效和肝癌患者的生存率。冯氏等[26]将白芨提取物与肝癌Hep2G2细胞共同培养,发现各组间细胞增殖率、凋亡率及上清液中VEGF浓度差异无显著意义,这说明在本实验条件下白及提取物未直接抑制Hep2G2肿瘤细胞的生长及VEGF的分泌。但观察到经白及处理后的Hep2G2细胞上清液可以明显抑制ECV2304内皮细胞的增殖,并且抑制率与白及的剂量成正比,推测白及提取物可能通过影响肿瘤血管生长因子与其受体的结合而抑制血管生成。

1.12 葛根 茅彩萍等[27]探讨葛根素对糖基化终产物(AGEs)诱导的鸡胚绒毛尿囊膜(CAM)新生血管生成的影响。通过制备AGEs复合物,建立CAM模型,检测葛根素对AGEs诱导的CAM血管生成的影响。结果不同剂量的AGEs均可明显促进CAM新生血管的形成,而大、中剂量葛根素对此有明显的抑制作用。得出了葛根素对AGEs诱导的CAM新生血管的生成具有一定的抑制作用的结论。

2  展 望

抗肿瘤血管生成治疗从理论上讲只能抑制肿瘤的生长和转移,不能达到消灭已有肿瘤细胞的目的。而且由于肿瘤的异质性、肿瘤释放的细胞形成促进因子的多样性、以及内皮细胞的多样性,亦不可能有任何一种血管生成抑制剂能有效地治疗所有肿瘤。因此,抗肿瘤血管生成治疗不能单独使用,而应与其他方法联合应用。国际上通常使用的血管抑制因子的合成和提取由于其费用昂贵,一般难以承受,因此急需改进方法,降低生产成本,继续寻找简单而有效的新生血管抑制剂。中药抗血管生成的研究已成为当前中药研究的热点,特别是通过抗血管生成治疗肿瘤的研究尤为突出。随着抗血管生成研究方法的不断改进和理论的完善,对促进中药对抗肿瘤血管生成的影响研究,促进中药现代化,揭示中药的作用机制,开发抗肿瘤中药新药均具有十分重要的意义。

参 考 文 献

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11. Igura K, Ohta T , Kuroda Y, et al1 Resveratrol and quercetin inhibitangiogenesis in vitro1 Cancer letter1 2001 , 171 (1) : 112161

12. Harris S , Panaro N , Thorgeirsson U1 Oxidative stress contributes to theanti2proliferative effects of flavone acetic acid on endothelial cells1 Anti2cancer Res12000 , 20 (4) 2249222541

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25. 郑传胜,冯敢生,张彦舫.中药白及胶作为血管栓塞剂的实验研究[J] .中华放射学杂志, 1998 , 32 : 188.

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