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高血压治疗的合理用药及新进展
2009-06-15 17:23   发布范围:公开

口腔医学系 七队  李茗芳

【摘要】近年来,高血压的诊治观念得到了更新,通过研究近几年降压药物的最新进展,特别是近几年新出现的长效降压药,以及药物的联合作用,新的作用靶点的药物研究,对血压的控制及血压的稳定性都有很好的疗效,最终达到保护心、脑、肾等终末靶器官的作用。本文对此作以综述并对高血压病的药物治疗进展做以介绍。

【关键词】高血压病;降压药


0 引言 

     高血压病是最常见的心血管病,是全球范围内的重大公共卫生问题。高血压人群的平均寿命较正常人群缩短15年~20年[1]。高血压病不仅是血液动力学异常疾病,而且也伴随脂肪、糖代谢紊乱和心、脑、肾等靶器官的不良重塑。因此治疗要在有效控制血压水平的同时,改善上述诸代谢紊乱,预防和逆转靶器官的不良重塑,这是降低心血管并发症的发生和病死率的关键。虽然高血压治疗已有巨大进步,但控制率仍不理想,单一药物治疗有一定局限性,联合用药近年来受到广泛关注。


1 高血压降压目标

降压目标即理想血压水平,应将血压降到最大能耐受程度,在此水平上心血管并发症的危险程度最低。Dalby、GPPT、GBPCS等研究随访3a~10a,治疗组高血压病患者心血管并发症的发生与死亡仍远远高于同地区血压正常人群,最有可能的解释就是这些患者得到的血压下降并不是最适当的,因此要达到理想血压水平是十分重要的。什么是理想靶血压水平?迄今为止,规模最大、为期3a的HOT临床试验已圆满结束,其结果显示血压下降到138/83mmHg(1mmHg=0.133kPa)时,心血管事件的发生率最低。此外,血压下降到此水平以下也是非常安全的。另外,要进一步明确高血压病的治疗是终身治疗,血压已被控制的病人,一旦停药,血压很可能会回升,它的病理过程还在继续。所以,对高血压病病人的维持治疗药物的要求是低剂量(常用量的1/2~1/10)、超长效(24h)。

2 稳定降压

血压不稳定导致器官损伤,国外医学家证实,血压波动性(BPV)高者,其靶器官损伤严重[2]。BPV增高,直接作用表现为对组织灌注时高时低,并可能造成血管内皮细胞损伤,体液调节系统被激活,使血管重构肾损伤、主动脉肥厚、心肌肥厚等出现,加重器官损伤。因此,抗高血压治疗必须在降低血压的同时,力求血压平稳。通过实验发现5-羟色胺受体拮抗剂Ke-tanserin能降低BPV[3]。钙拮抗剂中尼群地平能降低BPV[4]。所以临床提倡使用长效药,要求药物的T/P比值大于50%,半衰期要长,真正维持24h有效,如现在的缓释络活喜,控释的拜新同等。若服用短效药物时,建议多次分服,根据该药物的半衰期,结合病人本身的血压波动规律来选择服药时间,这样才能达到平稳降压的目的。

3 高血压患者的药物治疗

3.1 初始药物治疗

  原则上应该根据患者的情况选择不同的药物,而不强调一线药物的作用,坚持以个体化为治疗准则。WHO-ISH认为任何一类均可作初始药物,使用顺序如下:利尿剂、β-阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensinconverting enzyme inhibitors,ACEI)、钙通道阻滞剂(calcium channelblocker,CCB)、α-阻滞剂。美国国家联合委员会(JNCVI)报告指出:患者的初始治疗,如果没有用其他药物指征,应该选择利尿剂或β阻滞剂,因为大量随机对照临床试验证明,这两种药物能够显著降低患者的发病率和病死率。不耐受或无效时,再使用ACEI、CCB、α-阻滞剂。

3.2  降压药物联合应用

高血压Ⅱ级(160/100mmHg)以上患者、I级高血压合并3项危险因素或已有靶器官损害患者、合并糖尿病者、伴有心血管病的高危患者、老年高血压患者以及收缩期高血压患者中,绝大部分需要多种药物联合治疗。JNC-7强调,若患者血压超过目标值20/10mmHg,在开始时就应采用二种药物联合治疗。不同药物组合时常按各药需要剂量配伍,有利于根据临床情况调整,亦可取固定配方以提高患者依从性。联合采用不同作用机制的低剂量降压药物,使之优势互补,不仅能增加降压效果,易于达到降压目标值,同时还可减少药物不良反应。

ASCOT研究表明,在降低血压和减少心血管事件方面,氨氯地平+培哚普利优于阿替洛尔+苄氟噻嗪。近年来出现了一些新固定复方降压药,如在血管紧张素受体拮抗剂(angiotensinantagonists,ARB)基础上加噻嗪类利尿剂,在ACEI基础上加利尿剂等。培哚普利+吲达帕胺治疗者收缩压(SBP)降低和动脉波反射降低幅度明显优于阿替洛尔治疗者。与依那普利单药相比,培哚普利+吲达帕胺复方制剂治疗者SBP、左室质量指数降低均较显著,左室内径、室间隔和左室后壁厚度也显著减小。培哚普利+吲达帕胺能使无冠心病中度高血压患者的冠脉储备(CVR)由2.05增加至5.49。

    根据大规模临床研究,欧洲高血压治疗指南及我国高血压指南推荐下列降压药物组合:①利尿剂和β受体阻滞剂;②利尿剂和ACEI或ARB;③二氢吡啶类CCB和β受体阻滞剂;④CCB和ACEI或ARB;⑤CCB和利尿剂;⑥α受体阻滞剂和β受体阻滞剂。

3.3 长效药物 

新的WHO-ISH高血压治疗指南在药物剂型上提倡1次/d的长效制剂,其优点在于:患者易于接受;比短效制剂降压更持续、更平稳,并有可能保护靶器官;服用长效制剂能避免服用短效药物的患者,因漏服或在夜间可能出现突发性血压升高而导致心血管性猝死的危险性增高。

高血压合并其他心脑血管病用药选择

    高血压合并脑血管病:在我国,脑卒中是高血压的首要并发症。临床研究表明,降压治疗可降低脑卒中发病率,其作用直接依赖于降压本身,与降压药物选择无关。培哚普利、CCB等可降低卒中和死亡危险,必要时可加吲达帕胺、氢氯噻嗪等利尿剂。降压治疗对中国患者更有效,能更显著地降低卒中危险。

4.1 高血压合并脑卒中 

Lisk等研究发现,既往有高血压病史的急性缺血性脑卒中病人,如MABP在15.8~18.9KPa范围不需用降压药物,使用时要谨慎,如导致MABP下降16%以上将损害脑灌注[5]。中华医学会神经病分会1998年在急性缺血性脑卒中患者处理建议中指出,如MABP>17.3KPa或SBP>29.3KPa慎服降压药,只有在合并高血压脑病、主动脉夹层和急性心肌缺血时才采用降压治疗。对于高血压脑出血病人要权衡过高的血压会引起再出血或持续出血,而血压下降可能加重缺血两方面因素,认为只有SBP>26.7KPa、DBP>16.0KPa或MABP>16.7KPa时采用降压治疗,且2小时内降压幅度不超过25%,如能同时监测颅内压,将有助于保证足够的灌注压[6]。蛛网膜下腔出血病人血压处理要兼顾再出血和血管痉挛,SBP>21.3KPa或MABP>14.7KPa时,再出血发生率及病死率升高[7]。SBP较DBP重要,理想的SBP范围是:19.1~21.0KPa,如在血管痊挛期降血压可导致严重缺血损害[8]。脑出血患者降压药物选择应特别注意对颅内压影响,大剂量硝普钠和硝酸甘油会增加颅内压,虽然血压降至过去确定的自动调节线以下,但也会减少脑血流,但适量硝普钠及硝酸甘油不会引起明显的脑血流降低[9]

4.2  高血压合并冠心病 

冠心病人再次发生事件的危险极高,发生过心肌梗塞或不稳定性心绞痛的病人发生冠心病猝死或致命性心肌梗塞的危险高达5%以上,它们均与血压有直接关系。β受体阻滞剂减少急性心肌梗塞病人再梗塞及心血管死亡约1/5[10]。国外研究提示异搏定与地尔硫卓可减少心肌梗塞的危[11],但立即释放的硝苯地平却增加危险。

4.3 高血压合并心力衰竭 

在进行抗高血压药物治疗前,高血压病患者死于心力衰竭的要多于脑卒中或心肌梗塞[12],这种关联有剂量相关性,即血压越高发生心力衰竭的危险性越大[13],因此抗高血压治疗可预防心力衰竭[14],或至少推迟它发生[15]。药物治疗宜合并使用利尿剂及ACEI,利尿剂能有效地改善临床症状,剂量充足的ACEI与β受体阻滞剂己在大规模临床试验中证明能降低心力衰竭的死亡率和心血管事件发生率。最近研究反映,在常规心力衰竭治疗的基础上,加用β受体阻滞剂,从小剂量开始,缓慢增加达到治疗剂量,有助于降低心力衰竭病人死亡率及再住院需要。临床试验反映,钙拮抗剂对心力衰竭病人无益,如必须继续使用二氢吡啶类钙通道阻滞剂,可选氨氯地平或非洛地平。如ACEI副反应过大则可用血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂代替[16]

4.4 高血压合并糖尿病

    糖尿病患者发生高血压的是非糖尿病患者的1.5~2倍,糖尿病患者约50%合并高血压。已有临床试验证明,及早发现和控制病人的血糖与血压,有利于防治或延缓冠心病、脑卒中和糖尿病肾病的发生和发展。最近研究反映,兼患高血压和糖尿病的患者,血压下降到17.3/11.3KPa以下或更低目标水平(DBP<10.7KPa),有利于减少心血管事件危险[17]。首选的有ACEI、钙拮抗剂,需要时可加用小剂量利尿剂和α受体阻滞剂,一般认为这些药物不引起胰岛素敏感性、血糖和血脂代谢的异常。已有临床试验证明,ACEI能防止或改善糖尿病肾病的发生和发展。对β受体阻滞剂应用尚有争论,有人认为它可使糖尿病人的运动耐力减退,性功能差,影响血糖、脂质代谢和胰岛素敏感性;接受膜岛素治疗的患者如出现低血糖时可能掩盖临床症状,故除非合并心肌梗塞,一般应慎用。

4.5高血压合并肾脏损害

    无论何种病因所致的肾脏损害,控制高血压对防止肾脏病变的持续进展都起到十分关键作用[18]。已知所有CCB与ACEI都有肾脏保护作用。著名的AIPRI试验结果表明,双通道排泄的苯那普利长期应用可降低肾功能不全患者尿蛋白,延缓肾衰进程。血压应降至130/85mmHg,若蛋白尿>1g/d的目标血压应为125/75mmHg。在肾功能不全患者首先用ACEI,特别是双通道排泄的,但应从小剂量开始,密切观察肾功能变化。若内生肌酐清除率<30ml/min,一般不用ACEI[19],此外还可选用CCB,襻类利尿药和α-阻滞剂。

4.6 妊娠高血压 

    妊娠高血压一般定义为绝对血压升高(140/90mmHg或更高)或妊娠期前或妊娠前3个月血压水平升高[收缩压升高≥25mmHg和(或)舒张压≥15mmHg]。血压>170/110mmHg时应加以治疗,但至今有关将血压降至何种水平尚无定论。现用于紧急降低妊娠高血压的药物有硝苯地平、肼苯达嗪、拉贝洛尔。用于长期治疗妊娠高血压的药物包括β2阻滞剂(阿替洛尔用于整个妊娠期,可伴有胎儿发育迟缓)、甲基多巴、哌唑嗪、肼苯达嗪、硝苯地平等。一般妊娠期间避免使用的药物包括ACEI、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、利尿剂。

5 加强研究应用新作用靶点的药物 

近几年,新作用靶点的发现,可导致一大类和几大类新药的问世[20]。①肾素抑制剂,此类药对肾脏保护强于ACEI和AT1受体拮抗剂,如雷米克林(remikiren),第二代非肽类的如A-72517、3RO-42-5892等;②血管紧张素Ⅱ受体(AT1)拮抗剂,如络沙坦(Losartan),长效、降压平稳,抑制左室肥厚,具有肾保护和预防脑卒中作用;③T-型钙通道阻滞剂,如米贝地尔(mibefradil)适用于高血压合并冠心病和心力衰竭病人;④咪唑啉受体兴奋剂,如莫索尼定(moxonidine)能有效抑制左室肥厚,抗心律失常,促进胰岛素分泌;⑤内皮素受体拮抗剂,分A、B两型(ETA、ETB),如BQ123、BQ153,Bosentan(RO47-0203)等;⑥作用于5-羟色胺受体的降压药,如酮舍林(Ketanserin)、乌拉地尔(Urapidil);⑦神经肽Y抑制剂(NPY),如Benextramine,α-trinositol;⑧钾离子通道开放剂;⑨心钠素(ANP)及内肽酶抑制剂(NEP-i);⑩降钙素基因相关肽(CGRP)等。还有一些如腺苷受体激活剂,心房肽调节剂,CGMP磷酸二酯酶抑制剂,前列环素合成促进剂等,都是今后降压药物的新靶点,对降压药物的开发具有很好的前景。

高血压的治疗原则中,还应强调个体化和坚持服药这两个观点[21]。根据病人病情综合考虑,并在实践中找到个体化的最佳方案,用较优化的方案,达到理想的降压效果,不仅要确切降压,更应关注靶器官的保护和病人整体生活质量的提高。

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