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青光眼的遗传研究进展
2009-06-16 09:53   发布范围:公开

航医系四队   陈建章

摘  要青光眼是由于眼压升高而引起视乳头损害、视网膜神经纤维层缺损和视野缺损的一种致盲性眼病。对不同类型青光眼的分子遗传学研究进展,主要是基因定位和基因克隆进展及其展望进行了综述。

关键词青光眼;遗传;基因


0 引言

青光眼是世界上第三位的致盲眼病, 典型的临床表现是视神经萎缩、进行性视野缺损和眼压增高。尽管确切的发病机制尚不为人们所知,但根据原发性青光眼发病呈现家族性, 青光眼亲属中的高发性及双生子的研究,均表明遗传因素在青光眼的发病中起着重要作用。随着分子遗传学和分子生物学在眼科领域内研究及应用的不断深入,青光眼的研究有了飞速的发展和长足的进步。

青光眼是一种视神经的病变,如不给予治疗可导致全盲。从病因学角度分类可将青光眼分为原发性,继发性和先天性;根据前房形态可将其分为开角型和闭角型;根据发病的时间可分为婴幼儿型、青少年型和成人型。不同类型的青光眼均具有一些共同的临床表现,如视乳头特异性的改变和逐步进展的特征性视野缺损。此外,还常伴有眼压增高。

新生儿和老年人均可出现青光眼的临床表现,这种发病时间的差异取决于不同个体所患疾病的类型。婴幼儿型青光眼通常发生于3岁以内;青少年型青光眼的发病年龄在3 至30岁之间;临床上最常见的迟发性青光眼多发生于40岁以后。婴幼儿型和青少年型青光眼较少见,前者的发病率在1/1250[1]和1/ 10000[2]之间,对后者尚无确切的报道。大量的青光眼患者并无家族史[3],但也有相当比例的患者其系谱中表现出明显的遗传倾向[4~10]。原发性先天性青光眼主要的遗传方式是常染色体隐性遗传[1,2,11],青少年型和成年型青光眼则多表现为外显率逐渐降低的常染色体显性遗传。许多与青光眼相关的其它眼部疾病也常表现出常染色体显性遗传的特征。

先天性青光眼

原发性先天性青光眼(primary congenital glaucoma,PCG)是一种遗传性致盲眼病。其防治关键在于揭示PCG致病基因, 实现基因诊断和治疗。

迄今为止人们通过典型家系的连锁分析,共找到三个与原发性先天性青光眼相关的基因位点GLC3A[12]、GLC3B[13]、GLC3C[13],其中已经确认CP1B1[15,16]即位于GLC3A位点上的致病基因,而在其他两个位点上仍未找到致病基因。

1.1 CYP1B1(GLC3A) Sarfarazi等[12]用连锁分析从17个土耳其家系中得到第一个先天性青光眼基因位点:GLC3A,并定位于2p21,D2S1788/D2S13252D2S1356。其中11个家系符合该位点。该研究中的患儿全部为6个月内首诊、双眼发病、不伴有任何其他先天发育异常、且具有患病的同胞,多为近亲结婚后代。Stoilov等[15]利用同一批资料,在其中的5 个家系中首次发现了CYP1B1(细胞色素P450,  家族,B亚家族,多肽)的突变,从而确认该基因为先天性光眼的致病基因。CYP1B1基因定位于2p21222,由三个外显子(371bp,1044bp, 3707bp)和两个内含子(390bp,3032bp)组成,其转录子长度为511kb,编码区从第二外显子开始,编码的蛋白质长543氨基酸,是一种膜结合蛋白,为细胞色素P4501家族B亚族的唯一成员CYP1B1蛋白C端半侧具有细胞色素P450家族的保守核心结构(conserved core structures,CCS),包括四个螺旋束(helix bundles)(螺旋K,螺旋I,螺旋L,反平行螺E),螺旋J,螺旋K,β折叠1,β折叠2,血红素结合域(heme2binding region)以及紧邻血红素结合域的曲折区域(meander region)。这些保守结构元件被认为参与了和血红素结合的重要功能。CYP1B1蛋白的N 端为含有疏水氨基酸残端的跨膜区域,紧邻该区域的是富含脯氨酸的铰链区域(hinge region),该结构域具有保持跨膜区和胞质区的曲折柔韧性的能力。

1.2 GLC3B 继Sarfarazi 等从17个家系的11 个中分离得到GLC3A 之后,Akarsu等[13]从剩余的6个家系和另外新入选的2个家系,通过连锁分析找到了第二个先天性青光眼的基因点:GLC3B,定位于1p36122p3611,D1S1597/ D1S489/D1S2282D1S1176/D1S507/D1S407约3cm。其中有4个家系符合该位点。目前该位点内尚未找到致病基因。

1.3 GLC3C  由于上述研究中仍剩余2个家系未得到定位,预示着一定存在第三个先天性青光眼的基因。Stoilov 和Sarfarazi[14]利用一个多代的常染色体隐性遗传的先天性青光眼家系,分离得到GLC3C,定位于14q2413, D14S612D14S1000,约219cM。目前该基因座内也未找到致病基因。

原发性青光眼

原发性青光眼是指在现代医学上还没有发现它与其它的眼病相联系而采用这一名词。根据房角解剖将原发性青光眼分为开角和闭角型两个基本类型。开角型青光眼指眼压升高时对房角是敞开的;而闭角型青光眼指眼压升高时房角是关闭的。在西方国家以开角型的青光眼最多;而我国恰恰相反,以闭角型最多。下面介绍的6型原发性青光眼的分子遗传学研究进展都是开角型的。

2.1 GLC1A( TIGR myocilin) 少年型开角型青光眼是一种急性青光眼,在40岁之前发病,呈常染色体显性遗传.应用少年型开角型青光眼家系将GLC1A位点定位在染色体1q21231,位于标记D1S3665和D1S3664之间的3cM范围内[1 7]。Stone等[18]最先鉴定Myocilin基因,即诱导的糖皮质激素应答蛋白(TIGR)基因是该类病的致病基因。TIGR是从眼睫状体减法cDNA 文库中分离出来的,它含有3个外显子,编码501个氨基酸[19]。TIGR 蛋白是一个多聚体蛋白(可能是同源二聚体或同源四聚体)。按照常染色体显性遗传特点,只要有一个等位基因突变就会致病,而Morissette 等[20]发现,两个等位基因都发生突变却表型正常。作者认为TIGR基因产物与“代谢干扰”有关。如果TIGR蛋白是由多聚体组成的,则两个拷贝的TIGR 蛋白基因发生同源突变仍然可以产生有功能的产物。

2.2 GLC1B Stoilova等[21]在6个成年发作(40岁以上)和低到中等IOP(眼内压)的青光眼家系里将GLC1B 定位在染色体2cen2q13,位于标记D2S2161和D2S2264之间的815cM范围内。但尚未鉴定该位点的致病基因。

2.3 GLC1C Wirtz等[22]应用连锁分析将GLC1C 定位在染色体3q21224,位于标记D3S3637和D3S1744之间的1111cM范围内。临床特点包括眼压升高、视野缺损和高于正常值的杯盘比。发病的平均年龄在40岁以上,因此将GLC1C称为成年发作的青光眼。但尚未鉴定该位点的致病基因。

2.4 GLC1D Trifan等[23]在一个有4代的家系里将GLC1D定位在染色体8q23,位于标记D8S1830和D8S592之间的613cM范围内。在这个家系中视觉学发现包括发生在40岁以上的具视野缺损和中等升高的IOP。SYDN2和EGR2α是GLC1D的最佳候选基因,但尚未发现它们的突变。

2.5 GLC1E Sarfarazi等[24]在单个成年发作的大家系里将GLC1E定位在染色体10p14215,位于标记D10S1729和D10S1664之间的211cM范围内。该病的诊断年龄范围在23~65岁之间,具有正常的眼压、高的杯盘比、视野缺损和视神经乳头变化。ITIH2 基因是GLC1E的最佳候选基因,但尚未发现它们的突变。

2.6 GLC1F 最近Wirtz等[25]在个大的家系里应用连锁分析进行全基因范围的扫描,将GLC1F定位在染色体7q35236,位于标记D7S2442和D7S483之间的513cM范围内。患者具有典型的高IOP。转录因子C2H22150和NO合成酶是其最佳候选基因。

以上6型原发性开角型青光眼均呈常染色体显性遗传。

继发性青光眼

继发性青光眼是由于眼的异常发育引起的,它通常伴随其它畸形,以一种综合征的形式出现。下面介绍的继发性青光眼除晶状体假表皮脱落病的遗传特征特殊以外,其它均呈常染色体显性遗传。

3.1 PAX26 PAX26基因与多种眼病有关,包括彼得氏异常、常染色体显性角膜炎、具迟发作的角膜畸形的先天性白内障、单纯性中央凹发育不全和无虹膜病等。Ton等[26]于1991年首先发现PAX26与无虹膜病有关。该基因定位在11 p13,转录子大小217kb,含有一个配对盒、一个同源盒和一个脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸(PST) 区。小鼠的PAX26 同源基因发生同源突变造成纯合子致死而杂合突变则导致小眼。果蝇的同源基因突变导致眼发育不好或不发育。在果蝇中异位表达果蝇和小鼠的该基因导致其后代在翅、腿和触角上长出眼睛。鼠和鱿鱼的同源基因亦产生同样的表型,这表明PAX26 基因是高度保守的,是眼形成的主控基因[27]。由此看来,同一基因突变导致不同的表型(疾病或综合征),这给临床医生对眼病的临床分类造成了一定困难。

3.2 阿克森费耳德2里德尔异常(ARA) ( FKHL7) 先后由阿克森费耳德和里德尔最早描述ARA.ARA的特征包括后青年(角膜)弓和虹膜发育不全。后来发现有些病人除了视觉改变外还有非视觉的变化,包括牙发育不全、上颌骨发育不全、脐周皮肤复旧失败、鼻梁扁平和距离过宽。具有ARA的患者表现为视觉和非视觉的双重特征。Gould将[28]ARA基因定位在6p25,Nishimura[29]和Measrs等[30]几乎同时在ARA病人中发现一种叫叉头转录因子基因—叉头样7(FKHL7)的突变。该基因的转录子大小为117 kb,编码553个氨基酸,没有内含子。

3.3 虹膜角发育不全1型(IRID1) [31]  IRID1 位点定位在ARA同一区域,即6p25。IRID1的临床特征包括角膜发育不全畸形、虹膜基质发育不全和IOP升高。虽然在ASA家系中发现了FKHL7基因的突变,但是并没有IRID1家系中发现该基因的突变。因此认为6p25区域还存在其它的青光眼致病基因。

3.4 阿克森费耳德2里德尔综合征( ARS) 1 型RIEG1( PITX2) 该位点定位在4q25 ,在一个编码bicoid类同源盒转录因子的基因,以前称为RIEG1,现叫做PITX2的基因中检测出突变[32]。该基因含有4个外显子,转录子大小为2kb,编码271个氨基酸。PITX2蛋白与决定脊椎动物左右身体不对称的信号通路有关。PITX2基因也与下面将讨论的IRID2有关。

3.5 虹膜角发育不全2型(IRID2) IRID2的视觉特征与IRID1一样,但是IRID2患者还具有非视觉的特征,包括牙的异常和有丰余的脐皮肤。IRID2定位在ARS同一区域,即4q25,而且IRID2和ARS的视觉和非视觉特征具有相似性表明这两种情况有等位性。果然,Alward[33] 和Kulak等[34]分别在两个IRID2 家系中发现PITX2基因突变。

3.6 阿克森费耳德2里德尔综合征( ARS)2型( RIEG2) Phillips等[35]将另一个ARS位点(RIEG2)定位在13q14,位于标记D13S1242 和D13S328之间。同源于果蝇叉头基因的人类基因,叫做横纹肌肉瘤叉头基因(FKHR)定位在该区域。现已表明FKHL7与ARA有关,所以认为FKHR是RIEG2的最佳候选基因。

3.7 色素播散综合征(PDS) 该综合征主要表现为角膜后的梭形色素沉着,小梁网上色素沉着,Schlemm管上也可覆盖环形色素带,见虹膜色素上皮呈同心形的周边萎缩。Anderson等[36]将PDS定位在7q35236,位于标记D7S2462 和D7S2423之间的10cM范围内。PDS是开角型继发性青光眼的代表,研究表明有2%~4%的高加索人中患PDS,克隆其致病基因对于早期诊断和治疗该类疾病有特别重要的意义。位于该区域的HPE3基因、NO合成酶基因、和小鼠的成波纹基因的同源基因和覃毒碱胆碱能受体基因是PDS的候选基因。后来Anderson等又确定了另一个PDS位点位于18q11221。

3.8 晶状体假表皮脱落综合征(PEX) 该病与高压青光眼有关。该类病人在其前房出现灰蓝色鳞片,且通常在40岁以后才引起临床注意。发现有两个疾病位点,一个是位于线粒体上呈母系遗传,另一个是位于2p16呈常染色体显性遗传[37,38].最近Kozobolis 等还发现PEX患者存在杂合性丢失[39]

结语

对于许多类型的青光眼,至今尚无预防其发生的方法,也无恢复晚期青光眼视功能的有效方法。但对于早期病例,只要进行合理的治疗,一般都可以保存有用的视功能。所以防治青光眼的关键在于早期诊断。一些青光眼会急性发作,在发作之前,患者可以毫无症状。许多青光眼呈慢性过程,发病隐匿,进展缓慢。这些特点给青光眼的早期临床诊断造成了困难。 分子遗传学研究为其早期诊断和治疗提供了可能,是对分子遗传学研究的一种挑战。

但青光眼的分子遗传学研究目前尚处于初始阶段。虽然已经定位和克隆了一些位点和致病基因,但是由于该病发病机制不同、临床特点各异,这增加了基因定位、基因克隆和功能鉴定的复杂性,有许多疾病位点尚未定位和克隆。

分子遗传学研究发现,临床上表现为不同类型的青光眼可由同一致病基因引起。但有时分子上定位于染色体同一位点不同类型的青光眼却不是同一致病基因引起的,同一基因可以引起不同的临床特点或综合征,从而给临床分型和基因分型造成冲突.但是基因分型更能从本质上准确地体现青光眼的特点和致病机理。

在原发性青光眼中,国际上目前已发现了6 个原发性开角型青光眼疾病位点,但是尚未发现原发性闭角型青光眼疾病位点,这可能与国外的原发性开角型青光眼发病率高有关。西方国家很少有原发性闭角型青光眼,而我国是原发性闭角型青光眼发病率高的国家,占各类青光眼的首位,且我国人口多,因此我国具有特殊遗传病病种病源,应该抓住机遇,广泛收集病例,定位和克隆一些原发性闭角型青光眼致病基因,为我们子孙后代造福。

参  考  文  献

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